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赢迪文献分享 | 以G蛋白偶联受体为靶点的多肽药物研发

2020-05-06 14:20      点击:
   G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)是人体内最大的一类蛋白家族。GPCR广泛参与生理过程的调控,与多种疾病相关,且结构上有结合口袋,是很好的成药位点。目前已有超过475种以GPCR为靶点的药物获批上市,销售额占整体药物市场的27%。

   GPCR是7次跨膜蛋白,该类蛋白有着相似的调控方式。GPCR受到胞外配体的激活,从而发生构象改变,引发下游信号通路,通过第二信使等对生理过程进行调控。GPCR下游结合蛋白以G蛋白为主,但也存在非G蛋白依赖的信号通路,可以直接和G蛋白偶联受体激酶(G-protein-coupled receptor kinase , GRK)和抑制蛋白相结合。G蛋白也存在多种亚型,GPCR与不同蛋白结合将介导不同的下游信号通路。

   根据结构相似度,人类GPCR可以分为5类:A 类(视紫红质样受体)、B 类(分泌素受体家族)、C 类(代谢型谷氨酸受体/信息素)、粘附家族和卷曲受体/TAS。大部分成药靶点都属于A类和B类。GPCR的内源性配体有很多种类,包括离子、小分子、脂类、多肽、蛋白等。当前已发现的内源性多肽配体基本都是靶向A和B类GPCR,其中A类中已知64种GPCR可结合内源性多肽,在B类中的20种GPCR上发现了15种内源性多肽。目前已有将近50种靶向GPCR的多肽类药物上市,以GPCR的内源性多肽配体及其修饰后的衍生物为主。最近获批的多肽类药物提示我们,研发靶向GPCR的多肽类药物时,配体的构象偏好性可能对药物有效性产生影响。目前的研发趋势包括:对多肽药物进行修饰,增加半衰期、优化给药方式;用稳定性高的多肽分子靶向分布在肠道表层的GPCR,开发口服多肽类药物;还可以通过开发多肽类药物,避免CNS不良反应。未来G蛋白偶联受体多肽药物的研发思路,主要包括改善效力、半衰期和给药方式,以及利用配体-受体信号偏好和结构研究得到的信息来进行药物优化。

   总体来说,以GPCR为靶点进行药物研发难度较大,与其他药物研发相比,涉及一些特殊环节。如GPCR蛋白的表达、纯化及药物筛选技术等都是成药中仍需解决的问题。越来越多的公司在这些方面进行布局,开发了一系列新技术。总体上,靶向GPCR的多肽药物研发是很有希望的方向。




























 
参考资料:
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文章转载自-----微信公众号“嬴迪资本”文章《赢迪文献分享 | 以G蛋白偶联受体为靶点的多肽药物研发》

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